L’osteosarcoma (OS) è il principale tumore osseo, diagnosticato principalmente nei giovani, che presenta spesso resistenza ai trattamenti farmacologici convenzionali ed un elevato tasso di recidive e/o metastasi (1); per tali motivi, è necessario individuare nuovi bersagli terapeutici per fronteggiare l’aggressività di tale tumore (2), la cui complessità è emersa chiaramente dalle analisi genomiche, epigenomiche e trascrittomiche effettuate su campioni bioptici.
Un ruolo chiave nello sviluppo e nella sopravvivenza dei tumori è determinato dalle RNA-binding proteins (RBPs), che sono coinvolte nella regolazione della stabilità, della traduzione e dello splicing dell’RNA (3,4). Nello studio pubblicato su Nature Communications, Zhou e colleghi hanno effettuato un’analisi approfondita delle RBP espresse nell’OS utilizzando tecniche avanzate di profilazione genetica e proteomica. Il confronto di espressione tra cellule di OS e cellule staminali mesenchimali/osteoblasti ha evidenziato come nell’osteosarcoma ci sia una modulazione dell’espressione di RBP direttamente correlate alla proliferazione cellulare, sopravvivenza e sviluppo di metastasi, suggerendo il ruolo critico di queste proteine nello sviluppo del tumore.
In particolare, l’analisi di Gene Ontology ha riscontrato che le RBP modulate sono coinvolte nei pathways che regolano la riparazione del DNA, l’apoptosi e il differenziamento cellulare. Inoltre, tali RBP controllano l’espressione genica a livello post-trascrizionale, modulando lo splicing dell’RNA e la stabilità dell’RNA messaggero.
La caratterizzazione dell’interattoma ha dimostrato che le cellule di OS ad elevata aggressività sono più vulnerabili al trattamento con dosi sub-letali di cicloesimide, farmaco che inibisce la traduzione, rispetto alle cellule di tumori con aggressività inferiore e alle cellulle staminali mesenchimali/osteoblasti. Inoltre, dall’analisi dell’interattoma è emerso che campioni di OS aggressivo esprimono elevati livelli di RBP IGF2BP3 (Insulin Like Growth Factor 2 MRNA Binding Protein 3) e del fattore di trascrizione Myc, responsabile dell’attivazione del ciclo cellulare e della proliferazione; tali alterazioni molecolari rendono le cellule di OS più suscettibili al trattamento con volasertib, inibitore di Plk1 (polo-like kinase 1) e della divisione cellulare, già approvato per il trattamento di alcuni tumori.
In conclusione, lo studio Zhou et al. ha permesso di evidenziare come nell’osteosarcoma si osservi la modulazione di specifiche RBP e come la proteina IGF2BP3 possa rappresentare un nuovo target terapeutico per l’OS. Infatti, l’incremento dell’espressione di IGF2BP3 rende le cellule più suscettibili al trattamento farmacologico, incluso il volasertib, aprendo la strada all’identificazione di nuovi approcci terapeutici per questo raro tumore.
Commento a “Systematic analysis of RNA-binding proteins identifies targetable therapeutic vulnerabilities in osteosarcoma” di Zhou Y, Ray PS, Zhu J, Stein F, Rettel M, Sekaran T, Sahadevan S, Perez-Perri JI, Roth EK, Myklebost O, Meza-Zepeda LA, von Deimling A, Fu C, Brosig AN, Boye K, Nathrath M, Blattmann C, Lehner B, Hentze MW, Kulozik AE. Nat Commun. 2024 Apr 1;15(1):2810. doi: 10.1038/s41467-024-47031-y.
Referenze
- Moore, D. D. & Luu, H. H. Osteosarcoma. Cancer Treat. Res. 162, 65–92 (2014).
- Meltzer, P. S. & Helman, L. J. New Horizons in the Treatment of Osteosarcoma. N. Engl. J. Med. 385, 2066–2076 (2021).
- Perez-Perri, J. I. et al. Discovery of RNA-binding proteins and characterization of their dynamic responses by enhanced RNA interactome capture. Nat. Commun. 9, 4408 (2018).
- Castello, A. et al. Insights into RNA biology from an atlas of mammalian mRNA-binding proteins. Cell 149, 1393–1406 (2012).
