Una dieta ad elevato contenuto di grassi (High Fat Diet, HFD), oltre ad essere associata ad obesità e malattie metaboliche (insulino resistenza, dislipidemia), determina anche una sostanziale perdita di massa ossea, aumentando il rischio di sviluppare osteoporosi e fratture scheletriche (1,2); pertanto numerosi studi sono tesi all’identificazione di nuove strategie terapeutiche che possano contemporaneamente contrastare l’obesità indotta da HFD e la perdita di massa ossea.
L’eccesso di glucocorticoidi (GC), ormoni steroidei che regolano anche funzioni metaboliche, determina insulino-resistenza, ipertensione, obesità e osteoporosi che ricapitolano le caratteristiche della HFD (3,4). L’attività dei GC, a livello tissutale e cellulare, è regolata da 11β-HSD1 (11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1) il cui ruolo è quello di convertire i GC inattivi intracellulari nella loro forma attiva. Recentemente è stato dimostrato come l’interazione GC-11β-HSD1 sia coinvolta nello sviluppo di obesità e perdita di massa ossea nel modello murino HFD (5); tuttavia il ruolo dell’11β-HSD1 degli osteoblasti non è mai stato caratterizzato.
Il lavoro di Zhong e colleghi, pubblicato su Nature Communications, evidenzia come 11β-HSD1 svolga un ruolo negli osteoblasti e come possa rappresentare un target molecolare per contrastare le alterazioni scheletriche in persone affette da obesità.
Gli autori dimostrano che 11β-HSD1 è espresso negli osteoblasti e che la sua attivazione causa un eccesso di cortisolo intracellulare, responsabile della perdita di massa ossea e dello sviluppo di osteoporosi. Inoltre, Zhong et al. analizzano come il modello murino knock-out condizionale negli osteoblasti per 11β-hsd1 sia protetto dalla perdita di massa ossea e dallo sviluppo di patologie metaboliche indotte da HFD. Alla luce di queste evidenze, gli autori hanno valutato la possibilità di inibire 11β-HSD1 come strategia terapeutica per migliorare il fenotipo osseo in modelli murini alimentati con HFD. L’inibizione di 11β-HSD1 con l’inibitore specifico AZD8329 riduce la perdita di BV/TV (Bone Volume/Total Volume) e di BMD (Bone Mineral Density) stimolando la formazione ossea come dimostrato dall’aumento di MAR (Mineral Apposition Rate) e di N.Ob/BS (Osteoblast Number/Bone Surface). Inoltre, il trattamento con l’inibitore di 11β-HSD1 protegge dall’aumento di peso e migliora la tolleranza al glucosio.
Questo lavoro dimostra come l’inibizione specifica di 11β-HSD1 negli osteoblasti possa rappresentare una promettente strategia terapeutica per contrastare la perdita di massa ossea e l’obesità, due condizioni che spesso si sovrappongono e si aggravano reciprocamente. Infatti, l’inibizione di tale enzima riduce l’impatto negativo del cortisolo sul rimodellamento osseo e sul grasso corporeo, migliorando, in tal modo, la salute delle ossa e il metabolismo corporeo. Questo approccio potrebbe rappresentare una soluzione terapeutica innovativa per migliorare la salute ossea nei soggetti obesi, riducendo il rischio di osteoporosi e fratture.
Commento a “Targeting osteoblastic 11β-HSD1 to combat high-fat diet-induced bone loss and obesity” di Zhong C, Li N, Wang S, Li D, Yang Z, Du L, Huang G, Li H, Yeung WS, He S, Ma S, Wang Z, Jiang H, Zhang H, Li Z, Wen X, Xue S, Tao X, Li H, Xie D, Zhang Y, Chen Z, Wang J, Yan J, Liang Z, Zhang Z, Zhong Z, Wu Z, Wan C, Liang C, Wang L, Yu S, Ma Y, Yu Y, Li F, Chen Y, Zhang B, Lyu A, Ren F, Zhou H, Liu J, Zhang G. Nat Commun. 2024 Oct 4;15(1):8588. doi: 10.1038/s41467-024-52965-4.
Referenze
- Li, J. et al. An obligatory role for neurotensin in high-fat-diet-induced obesity. Nature 533, 411–415 (2016).
- Patsch, J. M. et al. Increased bone resorption and impaired bone microarchitecture in short-term and extended high-fat diet–induced obesity. Metabolism 60, 243–249 (2011).
- Peckett, A. J., Wright, D. C. & Riddell, M. C. The effects of glucocorticoids on adipose tissue lipid metabolism. Metabolism 60, 1500–1510 (2011).
- Quax, R. A. et al. Glucocorticoid sensitivity in health and disease. Nat. Rev. Endocrinol. 9, 670–686 (2013).
- Kim, S. et al. Osteoblastic glucocorticoid signaling exacerbates high-fat-diet- induced bone loss and obesity. Bone Res 9, 40 (2021).
