LINE-1 (long interspersed nuclear elements, L1) rappresentano una classe di sequenze di DNA ripetitive presenti nel genoma umano, la cui funzione è associata alla regolazione genomica e alla stabilità del DNA (1). La maggior parte degli L1 sono elementi fissi, che non possono spostarsi in una nuova localizzazione genomica; tuttavia, un piccolo numero di elementi mantengono la capacità di retrotrasposizione determinando lo sviluppo di alcune patologie come l’emofilia A (2). Recenti studi suggeriscono che i trascritti RNA di L1 possano avere anche ulteriori effetti biologici oltre alla semplice retrotrasposizione.
Nel lavoro di Mangiavacchi e colleghi, pubblicato su EMBO journal, gli autori indagano il coinvolgimento di LINE-1 nel danno osseo e nella formazione di nuova matrice mineralizzata, dimostrando come, nel tessuto osseo, la riattivazione degli eventi di trasposizione avvenga in rapida risposta ad una frattura, ipotizzando anche un coinvolgimento dell’infiammazione.
I trascritti di L1 sono molto espressi negli osteoblasti, come confermato anche dalla trasfezione di cellule staminali mesenchimali (MSC) di controllo con costrutti L1. Tali cellule presentano un incremento della loro capacità di differenziamento in osteoblasti (OB) e di sintesi di matrice ossea mineralizzata, raggiungendo dei livelli fino a 200 volte superiore rispetto alle cellule di controllo. Tali effetti si riscontrano anche nelle cellule MSC di pazienti osteoporotici caratterizzate da una ridotta capacità differenziativa; in seguito ad un aumento dei livelli di L1 in tale cellule, si riscontra un aumento del loro differenziamento osteogenico e della loro attività di formazione di matrice ossea.
L’analisi trascrittomica degli OB overesprimenti L1 ha identificato la modulazione di geni coinvolti nella risposta infiammatoria mediata da PKR (Protein Kinase RNA-Activated) la cui attivazione determina la fosforilazione di eIF2α e la conseguente inibizione della sintesi proteica e della crescita cellulare (3). Inoltre, è stato dimostrato che la fosforilazione di eIF2α promuove l’autofagia degli OB e nel modello murino di osteoporosi (OVX) contrasta la riduzione di massa ossea.
Gli autori dimostrano che l’overespressione di L1 influenza anche il secretoma degli OB. Infatti, il trattamento in vitro di osteoblasti con il terreno condizionato di OB trasfettati con L1 promuove la produzione di matrice mineralizzata. Inoltre, l’analisi proteomica del secretoma derivato da OB trasfettati con L1 ha confermato un arricchimento di proteine coinvolte nella risposta infiammatoria e nella migrazione delle cellule immunitarie, eventi cruciali nei processi di riparazione delle fratture.
Questo studio suggerisce che LINE-1, tradizionalmente considerato un elemento genico “silente”, possa svolgere un ruolo attivo nella regolazione della salute ossea, promuovendo la sintesi della matrice ossea e la mineralizzazione. La comprensione di questo meccanismo potrebbe portare a nuovi approcci terapeutici per trattare patologie ossee, ed in particolare quelle associate a disfunzioni infiammatorie.
Commento a “LINE-1 RNA triggers matrix formation in bone cells via a PKR-mediated inflammatory response” di Mangiavacchi A, Morelli G, Reppe S, Saera-Vila A, Liu P, Eggerschwiler B, Zhang H, Bensaddek D, Casanova EA, Medina Gomez C, Prijatelj V, Della Valle F, Atinbayeva N, Izpisua Belmonte JC, Rivadeneira F, Cinelli P, Gautvik KM, Orlando V. EMBO J. 2024 Sep;43(17):3587-3603. doi: 10.1038/s44318-024-00143-z.
Referenze
1. Babushok DV, Kazazian HH. (2007) Progress in understanding the biology of the human mutagen LINE-1. Hum Mutat. 28:527–539.
2. Kazazian HH, Jr, Wong C, Youssoufian H, Scott AF, Phillips DG, Antonarakis SE. (1988) Haemophilia A resulting from de novo insertion of L1 sequences represents a novel mechanism for mutation in man. Nature. 332:164–166.
3. Donnelly N, Gorman AM, Gupta S, Samali A (2013) The eIF2α kinases: theirstructures and functions. Cell Mol Life Sci 70:3493–3511
