L’ipocalcemia autosomica dominante di tipo 1 (IAD1) è un disordine monogenico, dovuta a mutazione con guadagno di funzione del gene CASR (1). Quest’ultimo trascrive per il recettore calcio-sensibile (CaSR), che regola la secrezione di paratormone (PTH) nelle paratiroidi ed il riassorbimento di calcio e magnesio nel rene (2). Nei pazienti con IAD1, la mutazione porta ad aumentata sensibilità del CaSR per le concentrazione di calcio extracellulare, riducendo di conseguenza la secrezione di PTH ed il riassorbimento renale di calcio e magnesio. A livello biochimico i pazienti presentano ipocalcemia, iperfosfatemia, ipomagnesemia ed ipercalciuria, traducendosi in uno spettro di sintomi variabili da parestesia e crampi muscolari, fino a crisi epilettiche e laringospasmo (3).
L’unica terapia possibile finora nell’IAD1 è rappresentata dalla supplementazione con calcio e calcitriolo, che da un lato migliora la calcemia aumentandola, ma dall’altra peggiora la calciuria, potendo portare col tempo ad un danno renale cronico (3). Negli ultimi anni sono stati resi disponibili farmaci calcilitici, antagonisti allosterici del calcio sul CaSR. Il lavoro di Gafni e colleghi riporta i risultati della fase 2b di sperimentazione dell’encaleret in pazienti con IAD1 (numero di trial NCT04581629, ClinicalTrials.gov).
Lo studio in aperto, a braccio singolo, ha visto l’arruolamento di 13 pazienti con IAD1. Tutti i soggetti erano caucasici ed adulti. Tutti hanno completato da uno a due cicli di somministrazione del farmaco, ognuno composto da 5 giorni di assunzione in regime di ricovero e 24 settimane domiciliare. L’encarelet prevedeva due somministrazioni al giorno, a dosaggio utile per ottenere normali livelli di calcemia corretta per albumina. Il calcitriolo ed i supplementi di calcio sono stati sospesi durante tutto il periodo di assunzione del farmaco.
Durante tutto il periodo di osservazione, sia in ricovero sia domiciliare, ed in tutti i pazienti, l’encarelet ha aumentato i livelli plasmatici di calcio, magnesio e PTH, ed ha ridotto quelli di fosfato, abbassandone la soglia di riassorbimento tubulare. La dose necessaria a mantenere l’eucalcemia variava da 5 a 190 mg per due volte al giorno. La funzione renale non è peggiorata. I marker di turnover osseo non sono aumentati durante la fase di ricovero, rimanendo normali in 9 dei 13 partecipanti. Gli effetti sulla densità minerale ossea sono rimasti trascurabili per il periodo di tempo considerato, ma saranno necessari studi più approfonditi per valutarne gli effetti a lungo termine. Non si sono registrati effetti collaterali e non sono stati necessari interruzioni del trattamento.
In conclusione, lo studio ha dimostrato che l’encarelet è capace di ristabilire la fisiologica omeostasi del calcio nei 13 pazienti, definendo un possibile approccio terapeutico nell’IAD1 che potrà essere approfondito nelle fasi successive della sperimentazione clinica del farmaco.
Commento all’articolo di Gafni, R. I., Hartley, I. R., Roszko, K. L., Nemeth, E. F., Pozo, K. A., Lombardi, E., Sridhar, A. V., Roberts, M. S., Fox, J. C., & Collins, M. T. (2023). Efficacy and Safety of Encaleret in Autosomal Dominant Hypocalcemia Type 1. The New England journal of medicine, 389(13), 1245–1247. https://doi.org/10.1056/NEJMc2302708
Bibliografia
- Pollak MR, Brown EM, Estep HL, et al. Autosomal dominant hypocalcaemia caused by a Ca(2+)-sensing receptor gene mutation. Nat Genet 1994;8:303-7.
- Brown EM, Pollak M, Seidman CE, et al. Calcium-ion–sensing cell-surface receptors. N Engl J Med 1995;333:234-4
- Roszko KL, Stapleton Smith LM, Sridhar AV, et al. Autosomal dominant hypocalcemia type 1: a systematic review. J Bone Miner Res 2022;37:1926-35.
