Le alterazioni del processo di differenziamento cellulare rappresentano un evento chiave per l’insorgenza e la progressione di numerose patologie (1). L’identità cellulare è determinata dall’attivazione di specifici profili di espressione genica regolata da fattori di trascrizione (2). Recentemente è stato descritto come ARID1A (AT-Rich Interaction Domain 1A), proteina chiave nel rimodellamento della cromatina, sia fondamentale nel processo di differenziamento di molti tessuti e nello sviluppo di patologie (3).
Nello studio pubblicato su Nature Communications, Du e colleghi hanno analizzato il ruolo di ARID1A nella determinazione del differenziamento degli osteoclasti.
Gli autori evidenziano tramite esperimenti in vivo come la perdita di Arid1a nelle cellule mieloidi sia in grado di compromettere il commitment durante lo switch differenziativo da progenitori ematopoietici a osteoclasti maturi, determinando un fenotipo con aumentata massa ossea. Infatti, il modello murino arid1a-/- mostra un aumento del volume trabecolare, del BV/TV (Bone Volume/Total Volume) e una ridotta separazione trabecolare. L’analisi istomorfometrica ha evidenziato come tale fenotipo sia dovuto ad una riduzione della superficie ossea riassorbita; infatti in tale modello murino, non si riscontravano modulazione dei parametri osteoblastici.
Inoltre, lo studio di Du et al. evidenzia come ARID1A sia in grado di regolare l’osteoclastogenesi, assicurando che i precursori degli osteoclasti di differenzino correttamente in osteoclasti maturi. Questo avviene grazie alla regolazione fine dell’accesso alla cromatina e della trascrizione genica, che consente l’attivazione di specifici programmi di espressione genica necessari per la maturazione degli osteoclasti. Grazie ad una complessa analisi bioinformatica, in cui l’analisi trascrittomica dei precursori Arid1a knock-out è stata confrontata con l’espressione di geni super-enhancer, gli autori hanno identificato come i livelli del fattore di trascrizione Nfatc1 siano notevolmente ridotti nelle celle KO. Nfatc1 è un fattore di trascrizione con un ruolo chiave nel differenziamento osteoclastico, e tale lavoro dimostra come sia direttamente associato allo switch che determina il differenziamento terminale degli osteoclasti. Inoltre, l’analisi bioinformatica ha riscontrato una simile modulazione dei livelli di espressione tra ARID1A e BRD4 (Bromodomain Containing 4), regolatore epigenetico, suggerendo una loro stretta collaborazione durante il controllo del processo di osteoclastogenesi.
Lo studio evidenzia che ARID1A è fondamentale per il corretto indirizzamento dei precursori cellulari verso il destino di osteoclasti, agendo come un “guardiano” molecolare che è in grado di garantire che il processo di differenziazione degli osteoclasti avvenga in modo stabile e preciso, evitando alterazioni che potrebbero compromettere la formazione di osteoclasti funzionali. La perdita o la disfunzione di ARID1A possono disregolare questo processo e contribuire all’insorgenza di patologie ossee, sottolineando come ARID1A possa rappresentare un potenziale bersaglio terapeutico per malattie caratterizzate da alterazioni dell’osteoclastogenesi.
Commento a “ARID1A safeguards the canalization of the cell fate decision during osteoclastogenesis” di Du J, Liu Y, Sun J, Yao E, Xu J, Wu X, Xu L, Zhou M, Yang G, Jiang X. Nat Commun. 2024 Jul 17;15(1):5994. doi: 10.1038/s41467-024-50225-z.
Referenze
- Ferrell, J. E. Jr Bistability, bifurcations, and Waddington’s epigenetic landscape. Curr. Biol. 22, R458–R466 (2012).
- Chandler, R. L. et al. ARID1a-DNA interactions are required for promoter occupancy by SWI/SNF. Mol. Cell Biol. 33, 265–280 (2013).
- Hota, S. K. & Bruneau, B. G. ATP-dependent chromatin remodeling during mammalian development. Development 143, 2882–2897 (2016).
