In soggetti sani la densità minerale ossea (DMO) aumenta durante l’infanzia e l’adolescenza, fino a raggiunge un picco alla fine della seconda decade di vita. Quando questo processo è compromesso, il rischio di fratture ed osteoporosi in età adulta è maggiore. Il raggiungimento del picco è però influenzato da numerosi fattori, tra cui gli ormoni sessuali (1). E’ noto che farmaci agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), prescritti in donne adulte con endometriosi, riducano la DMO (2). Tali farmaci vengono utilizzati tuttavia anche nel trattamento a lungo termine degli adolescenti transgender, seguiti da terapia ormonale per l’assegnazione del nuovo genere (TOA).
Studi retrospettivi con brevi follow-up hanno già messo in luce un decremento della DMO misurata con z-score in corso di terapia con agonisti del GnRH (3). Lo studio olandese di questo mese valuta gli effetti a lungo termine della terapia ormonale sequenziale, prima con agonisti del GnRH poi con TOA, ancora misconosciuti.
Per raggiungere questo risultato sono stati reclutati tutti soggetti dalla “Amsterdam cohort of Gender Dysphoria” (4), che erano stati trattati con agonisti del GnRH prima dei 18 anni e con TOA (17-beta-estradiolo in caso di transizione a sesso femminile, testosterone verso sesso maschile) per 9 anni. Tale coorte raccoglie tutti i pazienti che dal 1972 al 2018 si sono riferiti all’ambulatorio per la transizione di genere dell’Amsterdam UMC (4). Durante la transizione, l’agonista del GnRH è stato interrotto a seguito di intervento di gonadectomia, o in caso di soggetti di genere femminile assegnati alla nascita a seguito del raggiungimento del testosterone al massimo dosaggio. I pazienti sono stati ricontattati per un nuovo follow-up tra Marzo 2020 ad Agosto 2021, durante il quale sono stati raccolti di nuovo dati clinici, prelievi ematochimici (sono stati dosati: estradiolo, testosterone, ormone luteinizzante, ormone follicolo stimolante, vitamina D) e MOC-DEXA (misurata su femore, anca e collo femorale) al fine di procedere ad una valutazione prospettica.
In totale sono stati ottenuti dati da 75 partecipanti, di cui 25 assegnati maschi alla nascita, e 50 assegnati femmine. La durata media della terapia con TOA è stato di 11.6 e 11.9 anni, rispettivamente.
Nei soggetti assegnati maschi alla nascita, la DMO rimaneva stabile durante la terapia con agonisti del GnRH, per poi aumentare durante quella con TOA. Lo z-score medio si è ridotto durante la terapia con agonisti del GnRH. In corso di TOA, si è ridotto a livello spinale ed è aumentato a livello dell’anca e del collo femorale. Ai prelievi ematochimici, la DMO aumentava con l’aumentare delle concentrazioni di estradiolo.
Nei soggetti assegnati femmine alla nascita, la DMO aumentava nel tempo in tutti e tre i siti scheletrici. Lo z-score diminuiva durante il trattamento con agonisti del GnRH ed aumentava durante la TOA, risultando simile ai valori pre-trattamento. Ai prelievi ematochimici, non è stata trovata alcuna associazione tra gli ormoni (estradiolo o testosterone), la vitamina D, la terapia e i valori di DMO. I valori di ormone luteinizzante erano negativamente associati allo z-score lombare.
In entrambi i gruppi, l’IMC era positivamente associato con lo z-score all’anca ed al collo femorale, ma non a quello spinale.
Questo studio di corte ha dimostrato quindi che lo z-score si riduce durante la terapia con agonisti del GnRH, per poi ritornare a livelli pre-trattamento durante la terapia con TOA, eccetto che a livello spinale in soggetti assegnati maschi alla nascita, probabilmente per i bassi livelli di estradiolo. In conclusione l’uso di agonisti del GnRH appare sicuro per la salute ossea, ma richiede particolare attenzione nei soggetti transgender che richiedono terapia estrogeni, suggerendone una valutazione periodica.
Commento all’articolo di van der Loos MATC, Vlot MC, Klink DT, Hannema SE, den Heijer M, Wiepjes CM. Bone Mineral Density in Transgender Adolescents Treated With Puberty Suppression and Subsequent Gender-Affirming Hormones. JAMA Pediatr. 2023;177(12):1332–1341. doi:10.1001/jamapediatrics.2023.4588
Bibliografia
1) Gordon CM, Zemel BS, Wren TA, et al. The determinants of peak bone mass.J Pediatr. 2017; 180:261-269. doi:10.1016/j.jpeds.2016.09.056
2) Surrey ES, Hornstein MD. Prolonged GnRH agonist and add-back therapy for symptomatic endometriosis: long-term follow-up. Obstet Gynecol. 2002;99(5 Pt 1):709-719. doi:10.1097/ 00006250-200205000-00008
3) Navabi B, Tang K, Khatchadourian K, Lawson ML. Pubertal suppression, bone mass, and body composition in youth with gender dysphoria. Pediatrics. 2021;148(4):e2020039339. doi:10.1542/peds.2020-039339
4) Wiepjes CM, Nota NM, de Blok CJM, et al. The Amsterdam Cohort of Gender Dysphoria Study (1972-2015): trends in prevalence, treatment, and regrets.J Sex Med. 2018;15(4):582-590. doi:10. 1016/j.jsxm.2018.01.016
