Carenza di Vitamina D e rischio di mortalità, nuove evidenze
La supplementazione di Vitamina D è stata già associata ad una riduzione della mortalità per tutte le cause (1). Tale dato è però limitato ad una particolare fetta di pazienti, ovvero soggetti affetti da cancro o anziani. Pochi sono gli studi condotti su pazienti con deficit grave [25-idrossi-vitamina-D (25OHD) <25 nmol/L (10 ng/mL)], non reclutati per lo più per ragioni etiche dovuti alla necessità di supplementazione.
Tali difficoltà sono state superate da una recente ricerca condotta presso l’Università dell’Australia del Sud, che ha sfruttato i dati provenienti da una bio-banca del Regno Unito, ed ha consentito di dimostrare una correlazione tra i valori di 25OHD e la mortalità (2). Da un lato, sono stati misurati i valori geneticamente attesi di 25OHD come approssimazione di esposizione attraverso uno score già applicato in altri studi (3). Tali dati sono stati poi analizzati tramite una randomizzazione mendeliana lineare e non lineare, che ha consentito di limitare fattori di confondimento e rapporti di causalità inversa. Dall’altro lato, gli stessi autori hanno condotto un’analisi fenotipica tramite regressione logistica avente lo stesso obiettivo, utilizzando modelli aggiustati per età, sesso, educazione, status socio economico (valutato con indice di Townsend), indice di massa corporea, abitudine ad alcol, fumo ed attività fisica, ed ogni fattore confondente che poteva interferire sul dosaggio della 25OHD (3).
La coorte presa in analisi per questo studio prospettico è formata da 502·316 partecipanti, di età compresa tra i 37 ed i 73 anni. I soggetti sono stati osservati per il periodo Marzo 2006-Luglio 2010. Di questi, l’11.71% presentava livelli di 25OHD tra 10 e 24.5 nmol/L (4-10 ng/mL). Durante il follow up il 6.08% della popolazione è morta.
Attraverso l’analisi fenotipica è risultata una relazione inversa non lineare tra i valori misurati di 25OHD e la mortalità per tutte le cause e per varie cause specifiche, quali tumori, malattie cardiovascolari e respiratorie. L’odds ratio (OR) più alto si è registrato per valori di 25OHD più bassi di 25 nmol/L (10 ng/mL). L’OR aggiustato di mortalità per tutte le cause è del 36% più alto nei pazienti con valori 25OHD di 25 nmol/L (10 ng/mL) rispetto a quelli con 50 nmol/L (20 ng/mL).
Attraverso la randomizzazione mendeliana, i valori di 25OHD geneticamente attesi sono risultati correlati attraverso una curva ad “L” con la mortalità per tutte le cause, per malattie cardiovascolari e neoplastiche, ma non respiratorie. L’OR geneticamente atteso di mortalità per tutte le cause aumenta di 6 volte per i pazienti con valori di 25OHD inferiori a 10 nmol/L (4 ng/mL) e del 25% per i pazienti con valori di 25 nmol/L (10 ng/mL), rispetto a pazienti con 25OHD misurata di 50 nmol/L (20 ng/mL). L’OR geneticamente atteso di mortalità per malattie cardiovascolari, neoplastiche e respiratorie nei pazienti con 25OHD a 10 nmol/L (4 ng/mL) rispetto a pazienti con 25OHD misurata di 50 nmol/L (20 ng/mL), è rispettivamente di 5.98, 3.37 e 12.44.
La spiegazione più plausibile dietro questi risultati sta nell’ampia diffusione nel genoma dei siti di legame del recettore per la vitamina D. È stato dimostrato infatti che quest’ultima agisca nella regolazione del sistema renina-aldosterone, nella differenziazione macrofagica e quindi nella ritenzione del colesterolo nelle placche ateromasiche, nella produzione di peptidi antimicrobici e nella proliferazione, differenziazione ed apoptosi cellulare.
In conclusione, questo studio ha consentito di dimostrare una relazione causale tra grave deficit di 25OHD ed aumento della mortalità per tutte le cause, per malattie cardiovascolari, neoplastiche e respiratorie.
Commento all’articolo di Sutherland JP et al. Vitamin D Deficiency Increases Mortality Risk in the UK Biobank: A Nonlinear Mendelian Randomization Study. Ann Intern Med. 2022 Oct 25. doi: 10.7326/M21-3324. Epub ahead of print. PMID: 36279545.
Bibliografia
1) Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2020 Sep 22;370:m2329. doi: 10.1136/bmj.m2329. Erratum for: BMJ. 2019 Aug 12;366:l4673.
2) Sutherland JP, Zhou A, Hyppönen E. Vitamin D Deficiency Increases Mortality Risk in the UK Biobank : A Nonlinear Mendelian Randomization Study. Ann Intern Med. 2022 Oct 25. doi: 10.7326/M21-3324. Epub ahead of print. PMID: 36279545.
3) Revez JA, Lin T, Qiao Z, Xue A, Holtz Y, Zhu Z, Zeng J, Wang H, Sidorenko J, Kemper KE, Vinkhuyzen AAE, Frater J, Eyles D, Burne THJ, Mitchell B, Martin NG, Zhu G, Visscher PM, Yang J, Wray NR, McGrath JJ. Genome-wide association study identifies 143 loci associated with 25 hydroxyvitamin D concentration. Nat Commun. 2020 Apr 2;11(1):1647. doi: 10.1038/s41467-020-15421-7.
